Мясницкая за свою историю часто менялась по своему направлению и характеру застройки. Современный ее облик появился лишь к началу двадцатого века.

Сначала на ней жили уроженцы Великого Новгорода: бояре и купцы, переселенные сюда Иваном Грозным. Затем улицу заселили мясники, откуда и пошло ее название. Но так как Мясницкая вела в дворцовое село Преображенское и Немецкую слободу (Лефортово), на ней с петровских времен обосновалось титулованное дворянство во главе со всемогущим Меншиковым. По улице часто проезжали царь, его семья и приближенные.

В 1812 г. пожар уничтожил почти все ее деревянные строения, после чего на их месте появились каменные, капитальные.

В XIX в. улицу облюбовало богатое купечество. К концу XIX в. она превратилась в средоточие торгово-промышленного капитала, прежде всего фирм, торгующих станками, металлическими изделиями, электрооборудованием, технической аппаратурой. Кроме того, на Мясницкой появились и банки.

Мясницкая к концу XIX - началу ХХ в. слыла самой деловой, буржуазной улицей. На ней охотно селились коммерсанты, финансисты, инженеры, юрисконсультанты, служащие фирм.

Особенно резко начала меняться Мясницкая с открытием трех вокзалов. В двадцатом веке она оказалась неимоверно загруженной транспортом. Поэтому именно под Мясницкой решили провести первую линию метрополитена.

В 1935 г., в соответствии с Генеральным планом реконструкции Москвы, было принято решение пробить для разгрузки Мясницкой (тогда улицы Кирова) параллельный ей Новокировский проспект. Проложили проспект академика Сахарова, но дальше строительство не пошло.

В самом начале улицы слева когда-то стояло Рязанское подворье, в глубоких подвалах которого в петровские времена размещалась Тайная канцелярия, ставшая во времена Екатерины II Тайной экспедицией. Именно здесь пытали Пугачева, допрашивали русского просветителя Новикова, держали жестокую Салтычиху.